Pellistri adalah lulusan akademi muda Peñarol dan telah bermain sepak bola pemuda dengan River Plate Montevideo dan La Picada.
Dia melakukan debut profesionalnya pada 11 Agustus 2019 dalam hasil imbang 2-2 Peñarol melawan Defensor Sporting. Dia mencetak gol pertamanya pada 6 November 2019 dalam kemenangan 3-1 melawan Cerro.
Pada 5 Oktober 2020, Pellistri bergabung dengan Manchester United dengan nilai transfer yang dilaporkan hampir € 10 juta. Facundo Pellistri didatangkan dengan banderol senilai 7,65 juta poundsterling (setara Rp146,9 miliar).
Kendati masih muda, ia sudah tampil sebanyak 37 kali untuk Penarol di semua kompetisi dengan torehan dua gol. Kini, Facundo Pellistri akan menjadi pemain berpaspor Uruguay keempat di Manchester United.