Setelah musim debutnya di MotoGP, tim pabrikan Yamaha Factory Racing mengumumkan Quartararo akan menggantikan posisi Valentino Rossi mulai musim 2021. Quartararo memiliki kontrak bersama Yamaha Factory Racing hingga 2022. Di musim 2020, Quartararo akan mendapat sokongan motor dengan mesin tim pabrikan selama mengarungi musim bersama Petronas Yamaha SRT.
Quartararo mengawali musim dengan meraih kemenangan di Jerez. Balapan Andalusia yang dilangsungkan di sirkuit yang sama, dia meraih kualifikasi tercepat dan mengunci finisi pertama di akhir pekan. Per 8 Agustus 2020, Quartararo sudah mengumpulkan 50 poin dan memimpin klasemen pembalap MotoGP.