
Di 2013 Ia dipastikan akan membela tim Repsol Honda bersama Dani Pedrosa untuk tahun 2013 hingga 2015 dengan perpanjangan opsi kontrak 2016 menggantikan Casey Stoner yang pensiun di akhir musim 2012. Pada tahun pertamanya di MotoGP. Márquez telah memenangkan 6 perlombaan, 6 kali podium kedua, dan 4 kali podium ketiga cukup untuk dirinya menjadi juara dunia pada tahun 2013. Pada tahun 2014, kehebatan Márquez terbukti dengan memenangkan 13 dari 18 balapan, serta dengan 13 Pole position. Dengan kemenangan itu, Márquez dapat mengunci gelar juara dunianya di sirkuit Motegi, Jepang. Sayangnya Márquez tidak dapat mempertahankan gelar juara dunianya pada tahun 2015.
Dia hanya dapat memenangkan 5 perlombaan, dan 6 kali gagal finish akibat terjatuh. Pada tahun 2016, ia mengubah gaya balapnya. Dan terbukti, konsistensinya dapat membawa Márquez meraih gelar juara dunianya yang ketiga. Dengan memenangkan 5 balapan, 3 kali podium kedua, dan 3 kali podium ketiga, Márquez dapat mengunci gelar juara dunianya di sirkuit Motegi, Jepang, dan sekaligus karena duo Yamaha Valentino Rossi dan Jorge Lorenzo terjatuh yang membuat Márquez meraih titel ke-limanya di semua kelas semakin mudah. Pada tahun 2017, Maverick Vinales berlabuh dari tim Suzuki Ecstar ke tim Movistar Yamaha. Ia digadang-gadangkan akan menjadi pesaing terberat Márquez dalam perebutan juara dunia.
Tapi pada akhirnya Andrea Dovizioso lah yang menjadi menjadi pesaing Márquez. Pada gelaran balapan terakhir MotoGP musim 2017 di Valencia, Márquez dan Dovizioso terpisahkan oleh selisih 21 poin. Saat balapan dimulai, Márquez memimpin jalannya balapan. Tidak lama setelah itu, Márquez disalip oleh Johann Zarco. Saat balapan hanya menyisakan beberapa lap, Márquez melebar ke area run off. Karena aksi penyelamatan yang hebat, Márquez tidak terjatuh dan dapat kembali ke trek di posisi ke-5. Tak lama setelah itu, Jorge Lorenzo terjatuh diikuti pula dengan jatuhnya rekan setimnya, Dovizioso, yang artinya Márquez memenangkan gelar juara dunia MotoGP musim 2017. Gelar ini adalah gelar ke-6 di semua kelas dan ke-4 di MotoGP bagi seorang Marc Márquez.